Teste 'darwiniana' revela toxicidade oculta de um antidepressivo!

Um teste Universidade de Utah detecta efeitos tóxicos escondidos por submeter ratos a competição por recursos. Universidade de Utah biólogo Shannon M. Gaukler, principal autor do estudo, está na frente da câmara de ensaio, iluminado a luz vermelha que os ratos percebem como o cair da noite. Crédito: Andy Brimhall / University of Utah.

Por causa de problemas de toxicidade não detectadas, cerca de um terço dos medicamentos prescritos aprovados em os EUA são retirados do mercado ou exigem acrescentou etiquetas de advertência que limitam a sua utilização. Um teste de toxicidade excepcionalmente sensível inventado na Universidade de Utah poderia torná-lo possível descobrir mais destes efeitos secundários perigosos no início do desenvolvimento farmacêutico para que menos pacientes recebem drogas inseguras.

Para provar o ponto, os pesquisadores U correu seu teste em Paxil, um antidepressivo que milhares de mulheres grávidas utilizados nos anos antes de ser ligado a um aumento do risco de malformações congénitas . Os EUA Food and Drug Administration agora exige um alerta sobre o uso no primeiro trimestre da gravidez. No estudo U, camundongos expostos durante o desenvolvimento experimentado vários problemas: os machos pesavam menos, tiveram menos filhos, dominada menos territórios e morreu em uma taxa mais elevada. As fêmeas levou mais tempo a produzir os seus primeiros ninhadas, tiveram menos filhotes e filhotes que estavam abaixo do peso.

As doses de droga foram relativamente próximos às prescritas para as pessoas. No teste de segurança animais convencional relatado pelo fabricante da droga, sem efeitos colaterais reprodutivos surgiram até roedores tomou doses várias vezes superiores às indicadas para o tratamento de depressão.
"Estamos vendo efeitos na dose que está próxima dos níveis humanos. E estamos a fazê-lo exatamente da maneira que precisamos para determinar se ele apresenta um risco de danos para o feto em desenvolvimento", diz o biólogo da Universidade de Utah Shannon M. Gaukler, o principal autor do estudo que recentemente completou um doutorado na U. O estudo será publicado na edição de janeiro-fevereiro de Neurotoxicology e Teratology , que postou uma pré-publicação online.
Professor da Universidade de Utah biologia Wayne K. Potts, autor sênior do estudo, diz que a detecção de problemas de toxicidade no início de testes pré-clínicos não só proteger os pacientes de exposição a drogas inseguras, mas também ajudar as empresas farmacêuticas evitar o desperdício de bilhões de dólares que trazem drogas só para comercializar para tê-los falhar.

"Se pudermos encontrar estes problemas de saúde no início de testes pré-clínicos, que tem o potencial de salvar-lhes um monte de dinheiro", diz Potts. Survival-of-the-teste mais apto.

A chave para a sensibilidade do teste é a maneira como ele usa ratos de casa indomáveis ​​- em vez de, distensões dóceis inatas de laboratório - e os submete a uma competição implacável, darwiniana pela comida, abrigo e mates muito parecido com eles enfrentariam na vida selvagem. Ratos se acotovelam e corrida por um lugar em uma pena de cerca de 300 metros quadrados, divididos em seis territórios por cercas de arame que os indivíduos devem subir para invadir ou fugir turf vizinhos. Quatro dos territórios são imóveis privilegiada, com vários locais de nidificação escondidos e acesso directo à alimentadores. Dois territórios são pobres, oferecendo locais de nidificação apenas abertos e acesso alimentador indireta. O teste é chamado o ensaio de desempenho do organismo, ou OPA.

Potts primeiro veio com a idéia como uma maneira de explorar o impacto da endogamia. Esses estudos revelaram efeitos prejudiciais da consanguinidade de nível primo que tinha passado despercebido por décadas de pesquisa sobre a genética do rato. Camundongos de laboratório que são apenas um pouco menos saudável pode não aparecer por isso, quando dado um amplo comida e espaço de vida. Mas, se houver um defeito em qualquer sistema fisiológico, que é susceptível de se destacar durante a competição intensa.

"Quando eles realmente têm de competir diretamente, os machos são constantemente testando uns aos outros e lutar por territórios", diz Potts. "Se eles não ganhar um território, as fêmeas não vai considerá-los quando chega a hora de escolher um parceiro."

Em um estudo publicado no ano passado, o ensaio de desempenho revelou que doses de açúcar que as pessoas consomem regularmente - e considerado seguro pelos reguladores - pode de fato ser tóxico. Quando os ratos comeram uma dieta de 25 por cento de açúcar extra (o equivalente rato de beber três latas de refrigerante por dia) do sexo feminino, morreram duas vezes a taxa normal e machos eram um quarto menos propensos a manter o território e se reproduzir.

No estudo Paxil, os pesquisadores deram comida misturada com o antidepressivo para 20 casais reprodutores de camundongos por várias semanas, até que todos tinha produzido até quatro ninhadas. As doses foram equivalentes a cerca de 1,8 vezes o nível normalmente prescrito para as pessoas. Os filhotes também comemos ração atado Paxil até atingirem a idade de reprodução. Os pesquisadores, então, lançou a prole exposta na arena competitiva com a prole de um grupo controle de ratos nunca expostos a Paxil. Grupos composta de oito machos e 14 a 16 do sexo feminino, criando densidades populacionais comparáveis ​​aos observados na natureza. Os pesquisadores começaram cinco dessas populações e os manteve indo para seis meses.

Os machos expostos ao Paxil eram cerca de metade da probabilidade de controlar um território. Eles também ficaram para trás machos controle do peso corporal ao longo das semanas de competição e eram mais propensos a morrer. Machos expostos produziu 44 por cento menos filhos. Fêmeas expostas mostrou nenhum peso ou mortalidade diferenças significativas, mas eles produziram metade como muitos descendentes de fêmeas controle na avaliação inicial. A sua fecundidade recuperou a pontos de tempo posteriores, Sinais de perigo.

O teste pode fornecer um aviso antecipado de possíveis efeitos tóxicos, mas não identifica caminhos causais. No caso de Paxil, o teste pode ter alertado os desenvolvedores da droga para o risco de defeitos congênitos, quando tomado durante a gravidez em doses prescritas, e não apenas nos níveis mais altos usados ​​em testes de segurança convencional. Outros inibidores seletivos de serotonina, ou ISRS, não parecem causar o mesmo nível de risco como Paxil, mas a sua segurança para uso durante a gravidez ainda não está claro.

"Não se sabe como Paxil causa defeitos de nascimento e por Paxil tem uma correlação forte com defeitos congênitos do que outros SSRIs", diz Gaukler. "Achamos que a maioria dos nossos resultados são movidos por desregulação endócrina".

Estudos anteriores demonstraram que Paxil pode diminuir o nível de várias hormonas reprodutivas em ratos fêmeas. Em ratos machos, doses comparáveis ​​às prescritas para as pessoas podem mais baixos de testosterona e estradiol aumentar. Outros estudos em animais mostraram que Paxil pode reduzir a contagem de esperma e degradar a qualidade do esperma.

Potts diz que o ensaio de desempenho pode ser ainda mais importante para identificar os efeitos tóxicos de produtos químicos agrícolas, poluentes industriais, e outros produtos químicos fabricados liberados no ambiente.

"Nós realmente não temos um sistema de avaliação de toxicidade, sensível, abrangente", diz Potts. "É por isso que essas coisas deslizar através das rachaduras e, muitas vezes, não descobrem efeitos nocivos até depois de 10 ou 20 anos de estudos epidemiológicos que utilizam o público como as cobaias experimentais."

Fonte: http://medicalxpress.com/